肌肉減少癥是一種普遍存在的與年齡相關(guān)的疾病，其特征為肌肉質(zhì)量、力量和功能逐漸下降。通常，個(gè)體在40歲左右就可能開始出現(xiàn)相關(guān)癥狀，而在75歲之后，病情進(jìn)展會(huì)加速（Roubenoff & Hughes, 2000）。肌肉減少癥對(duì)老年人群影響重大，會(huì)導(dǎo)致殘疾、虛弱，并降低生活質(zhì)量（Rong等人, 2020; Manrique-Espinoza等人, 2017）。該疾病的潛在病因較為復(fù)雜，涉及多種因素。信號(hào)通路失調(diào)，尤其是線粒體穩(wěn)態(tài)的破壞，會(huì)損害肌肉細(xì)胞的能量生成能力，這與肌肉減少癥的發(fā)病有關(guān)（Boengler等人, 2017; Yin等人, 2021）。盡管肌肉減少癥對(duì)老年人群影響顯著，但目前尚無專門針對(duì)該疾病的獲批藥物干預(yù)措施。這凸顯了迫切需要尋找其他方法來預(yù)防或減緩肌肉減少癥的進(jìn)展。

南昌大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院聯(lián)合中科院昆明動(dòng)物所在《Aging Cell》發(fā)表文章“Histone β-hydroxybutyrylation is critical in reversal of sarcopenia"，通過線蟲和小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，β -羥基丁酸（β -HB）可誘導(dǎo)組蛋白β -羥基丁?；↘bhb），提升線粒體功能，進(jìn)而改善肌肉和運(yùn)動(dòng)功能，為治療肌肉減少癥提供了新方向。

研究背景：

肌肉減少癥與衰老相關(guān)，會(huì)導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能下降，目前缺乏有效藥物治療。熱量限制（CR）、生酮飲食（KD）和運(yùn)動(dòng)等干預(yù)措施可緩解肌肉減少癥，且會(huì)提高β -HB水平，但β -HB在其中的作用尚不明確。

研究內(nèi)容與結(jié)論:

1， β -HB與肌肉質(zhì)量的關(guān)系：分析BXD小鼠品系發(fā)現(xiàn)，β -HB生成能力與肌肉質(zhì)量呈正相關(guān)，且隨年齡增長，小鼠、靈長類和人類的β -HB生成能力下降。

2， β -HB對(duì)體外肌肉減少癥變化的影響：在體外實(shí)驗(yàn)中，β -HB可劑量依賴性地預(yù)防TNF -α誘導(dǎo)的C2C12肌管MyHC蛋白水平下降，抑制體外肌肉減少癥變化。

3， β -HB對(duì)老年小鼠肌肉功能和纖維的影響：給23月齡小鼠補(bǔ)充β -HB，可增強(qiáng)其運(yùn)動(dòng)耐力和協(xié)調(diào)能力，增加腓腸肌相對(duì)重量和橫截面積，改善肌肉功能和纖維結(jié)構(gòu)。

4， β -HB對(duì)老年線蟲運(yùn)動(dòng)功能和肌纖維完整性的影響：在老年線蟲實(shí)驗(yàn)中，β -HB能劑量依賴性地改善其運(yùn)動(dòng)功能，增加肌纖維中myo3蛋白水平，改善肌絲完整性。

5， 提高內(nèi)源性β -HB生成能力的影響：過表達(dá)線蟲中β -HB生成的限速酶HMGS - 1，可改善老年線蟲運(yùn)動(dòng)功能，表明提高內(nèi)源性β -HB生成能力有助于改善肌肉減少癥。

6， β -HB對(duì)線粒體功能的影響：β -HB可增強(qiáng)線粒體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，提高C2C12肌管的耗氧率，改善老年線蟲線粒體數(shù)量和形態(tài)，提升線粒體功能。

7， 組蛋白β -羥基丁酰化的作用：β -HB可誘導(dǎo)C2C12肌管中組蛋白Kbhb修飾增加，ChIP - seq結(jié)果顯示，H3K9bhb修飾可顯著增加線粒體相關(guān)基因位點(diǎn)的富集，抑制p300（組蛋白Kbhb轉(zhuǎn)移酶）會(huì)消除β -HB對(duì)線粒體相關(guān)基因表達(dá)的上調(diào)作用，表明β -HB通過誘導(dǎo)Kbhb - 依賴的表觀遺傳修飾，增強(qiáng)線粒體相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。

8， 組蛋白Kbhb在逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥中的作用：抑制或沉默p300會(huì)消除β -HB對(duì)C2C12肌管MyHC表達(dá)的保護(hù)作用，在老年線蟲實(shí)驗(yàn)中，抑制組蛋白Kbhb也會(huì)消除β -HB和過表達(dá)HMGS - 1對(duì)運(yùn)動(dòng)功能和肌肉纖維結(jié)構(gòu)的改善作用，說明組蛋白Kbhb在β -HB逆轉(zhuǎn)肌肉減少癥中至關(guān)重要。

9， CR與組蛋白Kbhb的關(guān)系：對(duì)小鼠進(jìn)行CR飲食干預(yù)，發(fā)現(xiàn)其可降低體重和脂肪質(zhì)量比，增加瘦肉質(zhì)量比和相對(duì)骨骼肌質(zhì)量，提高β -HB水平，同時(shí)增加小鼠骨骼肌中H3K9bhb水平和下游基因表達(dá)，表明CR對(duì)骨骼肌和肌肉減少癥的有益作用可能部分通過提高β -HB和骨骼肌組蛋白Kbhb水平實(shí)現(xiàn)。

實(shí)驗(yàn)中使用設(shè)備：

跑步機(jī)測試

小鼠跑步機(jī)測試使用KW - PT小動(dòng)物跑步機(jī)（南京卡爾文生物科技有限公司），跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)帶后方裝有帶電金屬格柵，若小鼠停止跑步，格柵會(huì)對(duì)其施加電擊。測試時(shí)，小鼠置于跑步機(jī)上，初始傾斜角度為10°。跑步機(jī)速度逐漸增加，起始速度為8 m/min，10分鐘后提升至16 m/min，20分鐘后提升至24 m/min，30分鐘時(shí)停止測試。記錄小鼠在30分鐘測試期間受到的電擊次數(shù)，并繪制跑步距離與力竭時(shí)間的關(guān)系圖。

轉(zhuǎn)棒測試

實(shí)驗(yàn)所用小鼠轉(zhuǎn)棒疲勞儀為KW - 6C型（南京卡爾文生物科技有限公司），配備自動(dòng)計(jì)時(shí)器和掉落傳感器。測試時(shí)，將小鼠置于轉(zhuǎn)棒儀上，初始速度設(shè)定為6 m/min，隨后轉(zhuǎn)棒速度以2 m/min的幅度逐漸增加，直至小鼠疲勞掉落。記錄小鼠掉落前在轉(zhuǎn)棒上堅(jiān)持的時(shí)間和距離，以此衡量其運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和耐力。

抓力測量

使用小鼠抓力計(jì)KW-ZL-1，（南京卡爾文生物科技有限公司）評(píng)估小鼠上肢抓力。測試時(shí)，抓住小鼠尾巴將其提起，引導(dǎo)小鼠抓住連接數(shù)字測力計(jì)的堅(jiān)固網(wǎng)格，然后輕輕向后拉小鼠尾巴，直至其松開抓握，此時(shí)數(shù)字測力計(jì)上顯示的拉力讀數(shù)即為抓力。每只小鼠連續(xù)進(jìn)行5次測試，計(jì)算其肢體肌肉平均最大抓力值（單位：克）。

研究局限與展望：

研究存在局限性，如短期研究無法評(píng)估β -HB補(bǔ)充劑的長期副作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果需在人體中驗(yàn)證，且未充分評(píng)估飲食、運(yùn)動(dòng)和個(gè)體代謝差異的影響。未來需開展長期研究、臨床實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步探究β -HB的作用 。